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Polyagonisten – Neue Wunderwaffe gegen Diabesity?

Individuelle Therapien ermöglichen Gewichtverlust (bis -15%) und gleichzeitig Verbesserung des Langzeitwerts HbA1c (bis -2%)

Von Mag. Christopher Waxenegger*

In Österreich leben mittlerweile geschätzte 600.000 Menschen mit Typ-2-Diabetes und diese Zahl erfasst nur jene, die von ihrer Krankheit wissen. Ein Charakteristikum des Typ-2-Diabetes ist die erhaltene Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse, bei gleichzeitig vorliegender Insulinresistenz des Gewebes. Dies führt ernährungsbedingt einerseits zu erhöhten Blutzuckerwerten, weil dieser nicht in die Zellen aufgenommen werden kann und andererseits zu einer ständigen Freisetzung von Insulin, da der Körper versucht, den Glukosespiegel innerhalb enger Grenzen zu halten.

Inkretinbasierte Therapie bei Übergewicht

Die Folge dieses sogenannten Hyperinsulinismus (zu viel Insulin im Blut) ist in vielen Fällen ein ungewollter Anstieg des Körpergewichts. Aufgrund der Häufigkeit dieser Kombination aus Typ-2-Diabetes und Adipositas hat sich in den vergangenen Jahren der Begriff „Diabesity“ eingebürgert, ein Kunstwort, das den engen Zusammenhang zwischen diesen beiden Entitäten beschreibt. Viele der neueren Antidiabetika unterstützen parallel zur Blutzuckereinstellung die Gewichtsabnahme, allen voran Inkretinmimetika (GLP-1-Agonisten; imitieren die Wirkung des blutzuckersenkenden Glukagon-like-Peptid-1) wie Liraglutid (Viktoza®) oder Semaglutid (Ozempic®). Mit Saxenda® wurde dieses Jahr der erste GLP-1-Agonist zugelassen, welcher sogar ausschließlich für die ergänzende Behandlung von Übergewicht zur Anwendung kommt, unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes.

Doch während sich Ärzte und Patienten dieser neuen Therapieoptionen erfreuen, ist die Forschung schon längst einen Schritt weiter und versucht diese Medikamente noch besser und noch wirksamer zu machen. Die Rede ist von zweifach und dreifach Agonisten (Polyagonisten; wirken an mehreren Rezeptoren im Körper gleichzeitig), die neben dem GLP-1-Rezeptor auch den GIP-(Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid)-Rezeptor und/oder den Glukagon-Rezeptor aktivieren. Tatsächlich befinden sich einige dieser Substanzen im fortgeschrittenen Entwicklungsstadium und werden zurzeit in klinischen Studien geprüft. Mit ersten Zulassungen ist wahrscheinlich trotzdem frühestens 2023 zu rechnen.

Polyagonisten als neues Wirkprinzip

Die zweifache oder dreifache Stimulierung unterschiedlicher Rezeptoren dürfte sich nach derzeitigen Erkenntnissen vor allem bei Diabesity vorteilhaft auswirken. Bekanntermaßen führt die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren zu einer vermehrten Insulinfreisetzung sowie zu einer verminderten Gewichtszunahme und Glukagonfreisetzung aus der Leber. In Verbindung mit GIP- und Glukagon-Agonisten erweitert sich jedoch das Wirkspektrum erheblich.

Variante 1: Duale Glukagon- und GLP-1-Agonisten. Senken zusätzlich die Speicherung und fördern die Verbrennung von Fett indem sie den Energieverbrauch erhöhen.

Variante 2: Duale GIP- und GLP-1-Agonisten. Die blutzucker- und gewichtssenkende Wirkung der GLP-1-Agonisten wird verstärkt.

Variante 3: Triale Glukagon-, GIP- und GLP-1-Agonisten. Die oben genannten Effekte ergänzen sich gegenseitig, wobei die durch Glukagon-Agonisten ausgelöste, aber unerwünschte gesteigerte Glukoseproduktion der Leber durch GIP-Agonisten blockiert wird.

Mit GLP-1-Agonisten kann normalerweise ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von etwa 5 Prozent, bezogen auf das Gesamtkörpergewicht und eine Senkung des Hba1c-Wertes um 1,1-1,6 Prozent erreicht werden. Erste Ergebnisse mit dualen GIP-/GLP-1-Agonisten zeigen nach 26 Wochen eine dosisabhängige Senkung des Hba1c um bis zu 2 Prozent und einen Gewichtsverlust von teilweise mehr als 10 kg. Bei einem Viertel der Studienteilnehmer konnte sogar eine Gewichtsreduktion von mehr als 15 Prozent gemessen werden.

Individuelle Behandlung für Menschen mit Typ-2-Diabetes

So einfach sich das Senken des Blutzuckers in der Theorie anhört, die Praxis gestaltet sich infolge variabler Ausprägung des Diabetes und dem Vorhandensein verschiedener Begleiterkrankungen als äußerst komplex. Diabetesdauer, Höhe des Hba1c, kardiovaskuläres Risiko, Fettstoffwechselstörungen, Neigung zu Hypoglykämien, Angst für Injektionen, bereits manifeste Folgeschäden, Übergewicht und vieles mehr muss bei der Therapie Berücksichtigung finden. Diese Komplexität spiegelt sich in den vielfältigen neuen Behandlungsalternativen wieder, welche eine immer bessere Rücksichtnahme auf den jeweiligen Patienten erlauben.

Für die große Gruppe der übergewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes stellen GLP-1-Agonisten schon jetzt eine Bereicherung dar, die womöglich in Zukunft durch die dualen und trialen Polyagonisten noch weiter ausgebaut wird.

 

*Christopher Waxenegger ist Pharmazeut, Fach-Autor und Typ-1 Diabetiker.

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